Research

私たちは, 生物をばらばらな部品の寄せ集めの集合体としてではなく, 精密に動くひとつの連続したプロセスとして捉え, その流れを乱さない設計を追求しています.

Research Philosophy

ゲノム解析やデータサイエンス, 機械学習といったデジタル技術の急速な進歩により, 生命科学の研究スタイルは大きく変わってきました. かつては複雑な生命現象を観察し, その仕組みを読み解くことが研究の中心でしたが, 現在では得られたデータをもとに仮説を立て, 実際に生命システムを設計し, 自分の手で検証するところまで研究の対象が広がっています.

従来の生命科学は, 生きた細胞や個体を出発点として, その内部で何が起きているかを明らかにするトップダウン型のアプローチが中心でした. 一方, 合成生物学ではDNAやタンパク質といった生命の構成要素を部品として捉え, それらを組み合わせることで新しい生命システムをつくり上げるボトムアップ型のアプローチをとります. 生命の本質とは何か, 機能はどのように生まれるのか. こうした問いに, 頭で考えるだけでなく設計・合成・評価のサイクルを回しながら迫れることが, 合成生物学の特徴だと考えています.

私たちの研究室では, この合成生物学に化学工学の視点を組み合わせた研究を進めています. 化学工学は, 化学反応や物質変換をひとつのプロセスとして捉え, その流れと制御点を理解した上で, 効率よく目的の状態へ導く学問です. 生物における転写や翻訳, 代謝といった営みも, RNAポリメラーゼやリボソームなど限られた分子リソースをやりくりしながら進む, 制御されたプロセスと言えます.

目指しているのは, 大腸菌などの微生物が本来持つ生命プロセスの流れを崩さず, その中に溶け込むような人工遺伝子回路や代謝経路を設計することです. 外部から力ずくで細胞を制御するのではなく, 転写・翻訳・資源配分といった細胞自身の仕組みの中に回路や経路を組み込み, 内側から機能させることを重視しています. こうした設計を通して, なぜその設計が生命システムの中でうまく機能したのか, あるいはなぜ内在のプロセスと競合し, 期待通りに動かなかったのかを明らかにすることができると考えています.

成功からも失敗からも学び, そこで得られた知見を再現性のある設計則として積み上げていきます. 基礎と応用を行き来しながら, 生命をひとつのプロセスとして扱える合成生物学の技術を磨いていくことが, 私たちの目標です.

Gene Synthesis for Difficult-to-Synthesize DNA Sequences
― 難合成DNA配列でも合成可能な人工遺伝子合成技術 ―

DNAは4種類の塩基（A, T, G, C）の並び方によって, プロモーター, リボソーム結合部位（RBS）, タンパク質コード配列（CDS）, ターミネーターといった生物部品をつくり分けることができます. 合成生物学の発展にともない, 欲しい配列を指定してオーダーメイドでDNAを合成する技術は, すでに実用レベルに達しています.

しかし, すべての配列が簡単に合成できるわけではありません. GC含量が極端に偏った領域, 長い反復配列, ヘアピン構造を形成しやすい配列などは, 受託合成サービスでも合成失敗や大幅な納期遅延が起こりやすく, いわゆる「難合成配列」と呼ばれています. こうした制約は設計の自由度を狭め, 遺伝子回路や代謝経路を最適化するうえで大きなボトルネックとなってきました.

私たちの研究室では, プライマーエクステンション法とオーバーラップエクステンション法をベースに, 温度を段階的に変化させながら正確なハイブリダイゼーションを促す多段階連続アニーリング条件を独自に開発しました. これにより, 従来は難しかった配列でも, 設計どおりの配列を高い再現性で合成できるようになっています. 得られた断片はシーケンス解析で配列を検証したのち, 段階的につなぎ合わせて長鎖DNAへと組み上げ, 人工遺伝子回路や代謝経路の実装に活用しています.

本技術は神戸市の遺伝子合成サービス企業, 株式会社シンプロジェンへ技術移転され, 新薬開発や再生医療, 高機能酵素の創出などへの応用が進んでいます. これまで設計段階で除外せざるを得なかった配列領域にまで設計空間を広げられることは, 合成生物学のDBTL（Design–Build–Test–Learn）サイクルの加速に直結し, 基礎研究と社会実装の両面を後押しします.

Research Results

  1. 高橋俊介ら, 特開2023-60013
  2. Tsuge K, Takahashi S, Kondo A. Method for synthesizing double-stranded DNA. US20190345527A1

Press Release 

  1. 長鎖／難合成性のDNAに対応する遺伝子合成受託サービス
  2. 新規DNA合成技術を開発、神戸大学発ベンチャーに実施許諾
  3. 短時間で長鎖DNA合成が可能な新規技術を開発、「スマートセル」インダストリー創出促進に期待

Pharmaceutical Production by Microorganisms
― 微生物による植物由来医薬品生産 ―

医薬品原料の多くは化学合成で大量生産されていますが, 植物由来の複雑な天然化合物については, いまだに大規模な栽培と抽出に頼るケースが少なくありません. 植物の生育には時間がかかり, 収量は気候や栽培条件に左右されます. さらに, 抽出工程での溶媒使用や輸送にともなう環境負荷, 収率や純度のばらつきといった課題が重なり, 安定した原料供給の実現は容易ではありません.

私たちは, この課題に対して, 微生物の内部に植物の二次代謝経路を丸ごと再構築するアプローチをとっています. いわば微生物そのものを, 医薬品をつくるための細胞工場として設計しています. 具体的には, 生合成経路を担う酵素群をモジュールとして整理し, 独立に動作する複数の誘導応答系を組み合わせることで, 遺伝子の発現量とタイミングを個別に制御できる多入力型の発現システムを構築しています. これにより, 細胞の中を流れる代謝物質の量とバランス, つまり代謝フラックスを, 目的に応じて調整することが可能になります.

このアプローチでは, 経路を再構築する過程そのものから多くのことがわかります. どの酵素反応がボトルネックになっているのか, どの分岐点を制御すれば目的物の選択性が上がるのか. こうした代謝経路の作動原理を, 設計と実験を通じて一つひとつ明らかにしています. こうした基礎的な理解を土台に, 医薬品原料の安定供給にとどまらず, 未知の微生物資源や新規酵素の探索へと研究を広げ, 基礎研究と社会実装の両面での発展を目指しています.

Research Results

  1. Vavricka CJ and Takahashi S et al., Nature Communications, 13, 1405 (2022)
  2. Vavricka CJ, et al., Nature Communications, 10, 2015 (2019)

Press Release 

  1. 人工知能による酵素の発見：代謝のミッシングリンクを解読して医薬品を製造する
  2. "スマートセル"開発で医薬品原料の生産性向上に成功 ―微生物の代謝経路と酵素を計算科学でデザイン―

Microbial Regulation by Synthetic Genetic Circuits
― 人工遺伝子回路による微生物制御 ―

生命は長い進化の過程で, 驚くほど精巧で柔軟な制御システムを獲得してきました. 細胞の中では多数の遺伝子が, 発現する時間・量・場所を巧みに切り替えながら, 環境や細胞状態の変化に応答しています. 私たちは, こうした仕組みを理解するだけでなく, 目的に応じて設計し直すことで, 微生物のふるまいを意図どおりに制御することを目指しています.

その中核となるのが人工遺伝子回路です. 人工遺伝子回路は, 環境や細胞状態を検知するセンサー, 情報を処理・統合するロジック, そして目的の遺伝子発現や代謝を駆動するアクチュエータから構成される, 細胞の中で動く超小型の論理回路です. 私たちの研究室では, プロモーター, RBS, 転写調節因子, クオラムセンシング素子, リコンビナーゼ, CRISPRi/a などの生物部品を組み合わせ, 多入力・多段階の制御回路を設計しています.

ただし, 回路が動くだけでは十分ではありません. 応答曲線（ダイナミックレンジ, しきい値）, 時間応答（立ち上がり, 減衰）, ノイズ特性（細胞間のばらつき）といった基礎指標を一つひとつ定量的に評価し, 単安定・二安定（メモリ）・発振（オシレータ）といった動的状態が生じる条件とその安定性を明らかにすることで, 遺伝子回路の振る舞いを支配する設計則を導き出しています. さらに, 設計した回路はゲノムに統合することで, プラスミドのコピー数変動や脱落の影響を排除し, 長期培養やスケールアップにも一貫して対応できる堅牢なシステムへと仕上げています.

生命を意図どおりに制御できることをまず実証し, なぜその設計が機能するのかという原理を, そこから汎化していきます. 基礎と応用を行き来しながら設計を洗練させ, 微生物をより信頼性の高いものづくりプラットフォームへと高めていくことが, 私たちの研究テーマです.

Research Results

  1. MBSJ Poster Award 2025 受賞 https://www.dendai.ac.jp/dendai-people/20260303_02.html
  2. MBSJ-EMBO Poster Award 2024 受賞 https://www.dendai.ac.jp/dendai-people/20250108_03.html

Synthetic Biology × Food Chemistry
― 合成生物学×食品化学による持続可能な食品製造プロセスの開発（共同研究）―

世界的な人口増加や気候変動, 資源の枯渇にともない, 食料の安定供給と持続可能性の確保は, ますます重要な課題になっています.

私たちは, 合成生物学の技術と食品化学の知見を融合させ, 食品製造プロセスを根本から見直す研究に取り組んでいます. 合成生物学を使えば, 微生物を設計して, 従来の農業や化学合成では難しかった食品成分, 機能性素材, 代替タンパク質などを効率的かつ安定的に生産できます. 一方, 食品化学の視点からは, 生産された成分の風味, 食感, 栄養価, 物性といった食品としての品質を分子レベルで評価・制御することが可能です. この二つを掛け合わせることで, 新しい食品の創出や既存食品の機能強化につなげていきます.

特に, 発酵技術を応用した酵素による新たな食品加工技術の開発や, 食品廃棄物を有用資源へと転換するプロセスの確立など, 多角的なアプローチで研究を進めています. これらの成果は, 食品産業だけでなく, 地球規模の食料問題の解決や環境負荷の軽減にも貢献できると考えています.

Research Results

  1. 高橋俊介ら, 特願2023-205878
  2. 高橋俊介ら, 特願2022-119855
  3. Takahashi, S., et al., Food Chemistry: Molecular Sciences, 8, 100195 (2024)

DNA Manipulation and Single-Molecule Imaging
― DNA操作と1分子イメージング技術の開発 ―

ヒトゲノムプロジェクトによって, 私たちは膨大な遺伝子配列情報を手に入れました. しかし, そのほとんどは多数の分子の平均的なふるまいから得られたデータです. 個々の分子がどの順序で結合し, どのくらいの時間をかけ, どれほど揺らぎながら反応するのか. こうした1分子レベルの軌跡は, まだ十分に見えていません. 合成生物学で設計した部品が本当に思いどおりに働くかを検証するには, この平均の裏に潜むゆらぎやレアイベントまで理解する必要があります.

私たちは, 1分子蛍光イメージングとDNA操作技術を開発・統合することで, この理解に取り組んでいます. DNA複製, 転写, タンパク質間相互作用などを単一分子のレベルで直接観察し, 従来の実験手法では見逃されがちだった微細な動きや瞬間的な変化を捉えます. こうして得られた分子一つひとつの振る舞いのデータは, 生命現象のダイナミクスを理解するうえで重要な情報源であり, 新たな仮説の提案や技術開発の土台になっています.

Research Results

  1. Takahashi, S., et al., Analytical Biochemistry, 662, 115000 (2023)
  2. Takahashi, S., et al., Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 36, 32-44 (2018)
  3. Takahashi, S., et al., Analytical Chemistry, 87, 3490-3497 (2015)
  4. Takahashi, S., et al., Analytical Biochemistry, 457, 24-30 (2014)
  5. Takahashi, S., et al., Sensors, 14, 5174-5182 (2014)
  6. Takahashi, S., et al., Journal of Fluorescence, 23, 635-640 (2013)